Non Hodgkin Lenfoma (NHL)

Non Hodgkin Lenfoma (NHL) nedir?
Non Hodgkin lenfoma, dünyada sayısı en fazla artan ancak buna rağmen toplum tarafından en az bilinen kanser türü olan lenfomanın en sık rastlanan türüdür. Non Hodgkin lenfoma, vücuttaki lenf sisteminin bir kanseridir. NHL; meme, prostat, akciğer ve kolon kanserinden sonra en sık rastlanan beşinci kanser türüdür.
Erkeklerde daha sık görülen NHL, genellikle 40-50 yaşlarından sonra ortaya çıkar. Hastalık genelde semptom göstermez. En sık rastlanan semptomlar ise ateş, gece terlemesi, lenf bezi büyümesi ve kilo kaybıdır. Hasta genellikle kendisinde hastalığı fark edemez . Bu yüzden NHL’nin doktor tarafından erken evrede teşhis edilmesi zordur. Avrupa'da yaklaşık 230 bin NHL hastası bulunduğu tahmin edilmektedir. Yıllık 70 bin civarında yeni hastaya tanı konmaktadır.

NHL’nin nedenleri
Sebebi bilinmemektedir.
Hastalık riskini artıran faktörler şöyledir:

1.İmmün yetmezlikler

• Konjenital (Wiskott-Aldrich)
• Edinsel (AIDS)
• Transplantasyon
• İmmunosüpresif tedavi

2. Enfeksiyöz ajanlar

• Helicobacter pylori
• EBV
• HTLV-1
• HHV 8 (Kaposi Sarkomu)

3. Otoimmün Hastalıklar

• Sjögren sendromu
• Hashimoto tiroiditi
• Romatoid artrit
• Lupus (SLE)

4.Kimyasal ve Fiziksel Ajanlar

• Difenilhidantoin
• Herbisidler
• Radyasyon
• Kemoterapi

NHL nerede başlar?

Kan hücreleri ve kemik iliği
Kök hücreleri kemik iliğinde yapılır ve daha sonra bağışıklık sisteminin ve kan hücrelerinin değişik türlerine dönüşür.
- Kırmızı kan hücreleri – oksijenin taşınmasına yardımcı olur
- Beyaz kan hücreleri (lenfositler) – vücudu enfeksiyona karşı korumaya yardımcı olur.

Klinik

• En sık ağrısız ve sert lenfadenopati ile görülür. En sık servikal lenf bezleri tutulur (%75 ) .
• B semptomları ( ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı) Hodgkin lenfomadan daha azdır.
• Ekstranodal tutulum Hodgkin lenfomadan daha sıktır.
• Kemik iliği, karaciğer, mide, cilt ve merkezi sinir sistemi (MSS) en sık tutulan ekstranodal bölgelerdir.

Tanı ve Evreleme

Akciğer Grafisi:

• Toraks BT
• Abdominopelvik BT
• Kranial BT veya MR
• Galyum Sintigrafisi
• İmmün Tipleme
• Sitogenetik inceleme
  

Patolojik tanı lenf nodu biyopsisi ile konur.

Kan

• Yavaş seyirli lenfomalarda kan tutulumu sıktır.
• Tanı anında anemi ve retikülositoz varsa Coombs testi ile otoimmün bir hastalık olup olmadığı tespit edilmelidir.
• Trombositopeni kemik iliği tutulumu, hipersplenizm veya otoimmün yıkım nedeniyle olabilir.
• Otoimmün komplikasyonlar ve kemik iliği tutulumu düşük evreli lenfomalarda daha sıktır.

Biyopsi

• Nodal lenfoma tanısı koymak için lenf nodu biyopsisi, ekstranodal lenfomada tutulan yerden biyopsi şarttır.
• İnce iğne aspirasyon biyopsisi bazı durumlar dışında tanı için yetersizdir.
• Kemil iliği tutulumu olan drta veya yüksek evreli lenfomalarda merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu yüksektir ve bunlarda lomber ponksiyon da yapılmalıdır.

Kemik İliği İncelenmesi

• Yeni tanı anında tutulum ve evreleme için yapılmalıdır.
• Kİ tutulumu evre IV ile uyumludur.
• Agresif lenfomalarda (Burkitt lenfoma ve lenfoblastik lenfoma dışında), Kİ tutulumu daha az (%10) iken yavaş seyirli lenfomalarda daha yüksektir (%20-95)

Radyolojik İncelemeler

• Göğüs radyogramı lenfomalı tüm hastalarda yapılmalıdır.
• Göğüs radyogramında anormal veya şüpheli bir lezyon varsa Toraks BT çekilmelidir.
• Abdominopelvik BT abdominal veya pelvik lenf nodu ve kitleyi değerlendirmek için yapılmalıdır.
• Diğer incelemelerde bulunan anormallikleri tespit etmek için ultrason ve MR yapılabilir.

Evreleme

• Muayene: Lenf düğümleri, KC, dalak
• Kan sayımı
• Kan biyokimyası (LDH)
• Akciğer grafisi
• Ense-boyun, göğüs, batın ve pelvis BT si
• Kemik iliği biyopsisi

 

BAZI LENFOMA ÇEŞİTLERİ

Foliküler Lenfoma

• Tüm lenfomaların %20 - 25’ini oluşturur.
• 50 yaş üstünde daha sıktır.
• B-hücre antijenleri (CD19, CD20 ve CD22) pozitiftir.
• Yavaş seyirlidir.
• Tedaviye dirençlidir.

Diffüz Büyük Hücreli Lenfoma

• En sık görülen lenfoma tipidir.
• CD20 (+) dir.
• Her yaşta görülebilir, ortalama tanı yaşı ~55 dir.
• Lenf nodu dışı yayılım folliküler lenfomadan daha fazladır.

Mantle Zon Lenfoma

• Erkeklerde ve 60 yaş civarında sıktır.
• Tüm lenfomaların %5’ini oluşturur.
• Tanı anında genellikle lenf nodu, dalak, Waldeyer halkası, kemik iliği, kan ve ekstranodal (özellikle GIS’de lenfomatöz polipozis) tutulum nedeniyle yaygın hastalık şeklindedir.
• B hücre antijenleri CD19 ve CD20 (+)

Burkitt Lenfoma

• Burkit lenfoma sıklıkla çocuklarda görülür.
• Erişkin olgular daha çok AIDS’li hastalardır.
• Tüm lenfomaların %1 – 2’sini oluşturur.
• Endemik (Afrika tipi) olgularda yüz kemikleri, çok sıklıkla çene kemiği tutulumu görülür.
• Non-endemik olgularda karın bölgesi, çok sık olarak da distal ileum, çekum ve/veya mezenter veya diğer abdominal organlar tutulur.

T Hücreli Lenfoma ;
Mycosis Fungoides/Sezary Sendromu

• Cilt tipi lenfomadır, deriden başlar, iç organlara yayılır.
• Erkeklerde 2 kat daha sık görülür.
• Ortalama yaş 55’dir, tüm lenfomaların %5’ini oluşturur.
• Sınırlı plak orta prognostik grup iken, tümör veya eritrodermi en kötü prognozlu grubu oluşturur.
• Tümör hücrelerinde CD3, CD4, CD5 bulunur.
• Periferik kan tutulumu + yaygın eritrodermi, Sezary Sendromu

Marjinal Zon Lenfoma

• Lenf düğümlerinde bulunduğunda “monositoid lenfoma”;
• Lenf dışı organlar (AC, tiroid, GİS, vs) tutulduğunda “MALT lenfoma” denir.
• Sıklıkla bir otoimmün hastalıkla beraberdir.
• Sindirim sistemi MALT lenfomalarında çoğunlukla “Helicobacter pylori” tespit edilir

NHL Prognoz (hastalık seyri)

• İndolent (Yavaş seyirli)
• ileri evre tedavi edilemez, fakat sağkalım uzundur.
• Agresif
• sıklıkla tedavi edilir.
• Çok Agresif
• sıklıkla tedavi edilebilir.

Prognostik Özellikler

• En önemli prognostik faktör histopatolojik sınıflandırmadır.
• Düşük evreli lenfomalar yıllar içinde orta veya yüksek evreli lenfomalara dönüşebilir ve tipik olarak da başlangıçtan itibaren orta veya yüksek evreli lenfomalardan daha agresif seyir gösterir.
• T hücre fenotipinin kötü bir prognostik faktör olduğu bildirilmektedir

Kötü Prognestik Faktörler

• İleri evre
• B semptomları
• İleri yaş (> 60 yaş)
• Ekstranodal hastalık, özellikle MSS tutulumu
• Geniş (>10 cm) tümör kitlesi
• Tümör yükünü yansıtan yüksek serum LDH düzeyi

NHL’nın Güncel Tedavileri

Radyoterapi	asemptomatik evre I/II yavaş seyirli NHL
Kemoterapi Klorambusil, Fludarabin,CHOP FMD,CVP	ileri evre yavaş seyirli NHL / agresif NHL
Monoklonal Antikor Rituksimab	yavaş seyirli ve agresif B-hücreli NHL
RADYOİMMUNOTERAPİ	tekrarlayan, yavaş seyirli B-hücreli NHL
Miyeloablasyon + Periferik Kök Hücre Nakli	“Kurtarma (salvage) tedaviler”

Radyasyon Tedavisi

• Lenfoma hücrelerine radyasyon uygulanmasıdır.
• Erken evre yavaş seyirli lenfomalarda faydalı olabilir;erken evre agresif lenfomalarda çoğunlukla kemoterapi ile kombine kullanılır.
• Olası yan etkileri:
• Yorgunluk
• İştah kaybı
• Mide bulantısı, kusma
• Cilt reaksiyonları
• Tükrük bezi harabiyeti

Kemotreapi

• COP ( Siklofosfamid + Vinkristin + Prednizon)
• CHOP (Siklofosfamid + Doksorubisin+ Vinkristin + Prednizon)
• FC (Fludarabine + Siklofosfamid)
• C – MOPP (Siklofosfamid + Vinkristin + Prokarbazin + Prednizon)
• MACOP – B (Metotoreksat + Adriamisin + Siklofosfamid + Vinkristin + Prednizon + Bleomisin + Kotrimoksazol)

Yan etkileri

• Mide bulantısı, kusma, ishal
• Kemik iliği supresyonu (düşük kan sayımı)
• Yorgunluk
• Periferik nöropati
• İşitme kaybı
• Saç dökülmesi
• Ağız kuruluğu

Monoklonal Antikor (MAB)

• Lenfoma hücrelerinin yüzeyinde bulunan proteinden oluşan belirli bölgelere bağlanarak, bu hücreleri yok etmeye çalışırlar.
• Rituksimab yavaş seyirli CD20 (+) B-NHL ve diffüz büyük B hücreli lenfomada ruhsatlıdır.
• Yan etkiler
• Grip benzeri bulgular

Radyoimmunoterapi (RİT)

• RİT, MAB’ı radyoaktif izotoplar ile kombine ederek, tedavi edici radyasyonun tümör hücrelerine ulaştırılmasıdır.
• RİT’ nin hedefi: Normal dokuların radyasyonla temasını azaltarak, tümör hücrelerine radyasyonun naklini arttırmak

LENFOMADA RADYOİMMUNOTERAPİ

1. Radyoimmunoterapi nedir?
Tedavide kullanılan etken maddenin, nükleer tıp laboratuvarında bir radyoaktif maddeyle birleştirilerek hastaya enjeksiyon yoluyla uygulanması yöntemidir. Adeta bir güdümlü füze gibi vücuttaki kanserli hücreleri bulup radyasyonun da etkisiyle kanser hücrelerini çapraz ateşe tutarak öldürme yeteneğine sahip bir tedavi yöntemidir. Bu özelliği nedeniyle daha önce uygulanan tedavi yöntemlerinden farklıdır.

2. Nasıl uygulanır?
Nükleer tıp laboratuvarında etken maddeyle radyoaktif madde 30 dakika gibi kısa bir sürede birleştirildikten sonra, 10 dakika süreyle hastaya damar yoluyla verilir.

3. Radyoimmunoterapi kaç kez uygulanır?
Kemoterapi uzun süreli bir tedavidir. Radyoimmunoterapi ise hastalara sadece bir kez uygulanmaktadır.

4. Bu tedavinin etkinliği nedir?
Mevcut tedavi seçeneklerinden biri olan çıplak monoklonal antikor ile radyoimmunoterapinin karşılaştırıldığı klinik çalışma sonuçları, radyoimmunoterapinin bu tedaviden daha etkili olduğunu kanıtlamıştır. 143 hastayı kapsayan randomize kontrollü Faz 3 çalışmada, radyoimmunoterapinin etkinliği mevcut tedavi yöntemiyle karşılaştırıldı. Hastaların yüzde 80'i radyoimmunoterapiye cevap verirken diğer tedaviye cevap verenlerin oranı yüzde 56'da kaldı. Aradaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p = 0.04).

Lenfoma, henüz tamamen tedavi edilebilen bir hastalık değildir. Ancak, hastalığın belirti ve bulgularının tamamen ortadan kalkması anlamına gelen “tedaviye tam yanıt oranı”nın yüksek olması, kişinin yaşamını hastalıksız sürdürmesi ve yaşam kalitesini artırması açısından oldukça önemlidir. Tedaviye tam yanıt oranları açısından yapılan bir klinik araştırmada, radyoimmunoterapi, çıplak monoklonal antikor tedavisine yaklaşık iki katı üstünlük sağladı. Hastaların yüzde 30'u radyoimmunoterapiye tam yanıt verirken, bu oran diğer tedavi seçeneğinde yüzde 16'da kaldı. Bu veri istastiksel olarak anlamlıdır. Bu klinik çalışmada, aynı zamanda her iki tedavi yönteminin de hastaların yaşam kalitesi üzerindeki etkileri araştırıldı.

Radyoimmunoterapinin hastaların yaşam kalitesini başlangıçtaki durumlarına kıyasla belirgin derecede artırdığı tespit edilirken, çıplak monoklonal antikorun ise yaşam kalitesi üzerinde anlamlı bir artış sağlamadığı görüldü.

Lenfoma tedavisinde yaşanan önemli sorunlardan biri de hastalarda tedaviye karşı direnç gelişmesidir. Radyoimmunoterapi, bu hastalarda da etkinliği kanıtlanmış bir tedavi yöntemidir. Bu hasta grubunda yapılan bir çalışmada, daha önce aldıkları tedavilere direnç gösteren hastaların yüzde 74'ü radyoimmunoterapiye yanıt vermiştir.

5. Radyoimmunoterapinin yan etkileri var mıdır?
Kemoterapinin bildik yan etkilerinden olan ve hastaların yaşam kalitesini doğrudan etkileyen saç dökülmesi, önlenemeyen şiddetli kusmalar gibi yan etkiler bu tedavi yönteminde görülmez. Normal doku ve organların radyasyona maruziyetleri minimal düzeydedir. Uygulanan radyasyon en fazla kanser hücresi tarafından tutulur. Radyoimmunoterapinin temel yan etkileri kan hücrelerindeki geçici azalmadır.

6. Radyoimmunoterapiyle verilen radyasyonun hasta yakınlarına zararı var mıdır?
Hayır, yoktur. Hasta yakınlarının maruz kaldığı radyasyon, Avrupa Birliği'nin belirlediği sınırlar içindedir ve kişilerde zararlı etkilere yol açmaz. Bayer Schering Pharma tarafından ülkemizde ilk defa kullanıma sunulan radyoimmunoterapi yönteminde, radyoaktif madde olarak saf beta ışını içeren radyoizotop kullanıldığı için daha önce iyot 131 tedavilerinde görülen hastaların kurşun kaplı odalarda izole tutulması, hasta yakınlarının hastayla temasının engellenmesi, hasta atıklarının özel yöntemlerle toplanması ve hastanın uzun süre hastanede kalması bu tedavide söz konusu değildir. Radyoimmunoterapide kullanılan beta ışınının özelliğinden dolayı hastalara ayakta tedavi olanağı sağlar. Böylece hastaların hastaneye yatırılma zorunluluğu ortadan kalkar.

7. Radyoimmunoterapiyi mevcut tedavilerden ayıran özellikler nelerdir?
Radyoimmunoterapi, spesifik olarak tümör hücrelerini hedefler ve içerdiği radyasyonu tümör hücrelerine taşır. Çapraz ateş etkisiyle sadece bağlandığı kanser hücrelerini değil mevcut tedavilerin kan yoluyla ulaşmakta zorlandıkları yerlerdeki kanser hücrelerine de ulaşır. Kemoterapiyle gözlenen ve hastanın günlük yaşamını olumsuz etkileyen saç dökülmesi vb. yan etkiler radyoimmunoterapide gözlenmez.

Kemik iliği ve kök hücre nakli

1. Verici tipi:
   • Allojeneik (bir başkasından)
   • Otolog (iyilik döneminde, hastanın kendisinden)
2. İşlem:
   • Kemik iliği veya kök hücre elde et
   • İlik veya hücreyi işlemden geçir
   • Yüksek doz kemoterapi +/- tüm vücud RT
   • Kemik iliği veya kök hücreyi hastaya uygula
3. Mini-transplantasyon (deneysel)
   • Yan etkilere dikkat !

Araştırılan Yeni Tedaviler

• Yeni kemoterapötik ajanlar
• Diğer nükleosid analogları (mono/kombine)
• MAB
  - MAB mono/kombine terapi
  - MAB + Kemoterapi kombinasyonları
  - Diğer RİT
• Lenfoma aşıları